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新版GMP中B級潔凈室換氣次數(shù)的探討
摘要：從新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》中出發(fā)，提出了如何來確定B級潔凈級別的換氣次數(shù)問題，又從高效空氣凈化系統(tǒng)的亂流潔凈室（C、D級）計算方法入手，探討了高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室換氣次數(shù)計算方法，并對其計算步驟進行總結。同時，對采用“亂流潔凈室換氣次數(shù)計算方法”所得B級潔凈級別換氣次數(shù)與原來100級層流風速進行了分析討論。
關鍵詞：B級潔凈級別；換氣次數(shù)；高效空氣凈化；計算方法；分析；亂流潔凈室
1問題的提出
從2009年3月國家食品藥品監(jiān)督管理局出了一個新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱“意見稿”）到至今，人們對“意見稿”中的某些條款，爭議頗多。“意見稿”中最為關注的有兩點：一是潔凈級別中增設了B級背景下的A級；二是粉針劑的軋蓋工序應在 B級背景下的A級潔凈級別中進行。
“意見稿”中的潔凈級別采用了A、B、C、D等4個標準，其中新增的B級標準的懸浮粒子的靜態(tài)要求與原來的100級潔凈級別相同。
B級潔凈區(qū)主要是用于非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作，如作為A級的背景、進出A級潔凈區(qū)的某些用完全密封容器盛裝的物料的轉(zhuǎn)運環(huán)境。
新版“意見稿”比現(xiàn)行的GMP增設或修改了很多內(nèi)容，似乎令人生畏，但也有取消了原來一些不太適用的內(nèi)容，比如原來規(guī)定的潔凈級別換氣次數(shù)，現(xiàn)在改為：“為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。”
新的潔凈級別，無疑對新建的藥廠、已經(jīng)生產(chǎn)的藥廠、乃至設計院，都是不得不認真考慮和去實踐的。B級潔凈區(qū)的設計，目前工程中有幾種不太合理的處理方式：(1)將其設計成原來的100級層流，加上新標準的A級，差不多是滿室層流。昂貴的投資和運行費用，是不用說的。(2)認為B級潔凈區(qū)就是原來的100級局部層流的10000級背景，沒有考慮到B級與10000級有何不同。(3)取一個大概的換氣次數(shù)，如80次/h等，缺少必要的根據(jù)。
在工程設計中，如何確定B級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)，涉及到B級潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)的設計方式。在一般的空氣調(diào)節(jié)設計手冊中，暫時還沒有B級潔凈級別的換氣次數(shù)的計算方法或圖表，只有相當于C級或D級潔凈級別的亂流潔凈室的換氣次數(shù)的計算方法和圖表，甚至有人認為B級潔凈級別的換氣次數(shù)是算不出的。
從“意見稿”對B級潔凈級別的敘述來講，并沒有一定要使B級做成原來的100級層流，如何來確定B級潔凈級別的換氣次數(shù)，需要有一個基本理論依據(jù)。從藥廠的潔凈區(qū)中的層流來說，幾乎是找不到符合標準的垂直的、水平的層流，所謂的層流是“準層流”，其回風是很難與送風氣流方向并行，只不過是滿布高效送風口而已。由此，不妨從亂流潔凈室的換氣次數(shù)的計算方法和圖表中來探索B級潔凈級別換氣次數(shù)的理論依據(jù)，下面先從C級或D級潔凈級別換氣次數(shù)計算開始，逐步來分析B級潔凈級別換氣次數(shù)。
2高效空氣凈化系統(tǒng)的亂流潔凈室（C、D級）計算方法
2.1當已知室內(nèi)含塵濃度求換氣次數(shù)時計算
2.2當已知室內(nèi)換氣次數(shù)求室內(nèi)含塵濃度
對于一般的亂流潔凈室，為了便于計算，根據(jù)上述理論計算公式和實際使用條件，已有專門繪制的室內(nèi)含塵濃度和換氣次數(shù)關系曲線圖，直接可得到相關的結果。
2.3幾個參數(shù)確定
2.3.1大氣含塵濃度M
按潔凈室所在地區(qū)確定：工業(yè)城市內(nèi)M=3×105（粒/L）；工業(yè)城市郊區(qū) M=2×105（粒/L）；非工業(yè)區(qū)或農(nóng)村 M=1×105（粒/L）。
2.3.2室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G
在潔凈室正常維護管理和工作人員身著潔凈工作服時的一般操作狀態(tài)下，按工作人員密度q ( 人/㎡) ，室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G可按公式（6）計算：
G=(20q＋0.5)×104（粒/m3·min） （6）
式中，q——潔凈室人員密度（人/㎡）。按人員靜態(tài)發(fā)塵量為1×105（粒/人·min），地表發(fā)塵量為1.25×104（粒/㎡·min），潔凈室凈高2.5m。當發(fā)塵規(guī)律和發(fā)塵量特殊時，要按實際情況確定G值。
2.3.3過濾器總效率
新風通路上過濾器效率，可按公式（7）計算：
ax =1－(1－aC)(1－aZ)(1－aM) (7)
式中：
aM ——末端高效過濾器效率，可取99 .99%
aZ——中效過濾器效率，對中細孔泡沫塑料中效過濾器可取30～40%；
對玻璃纖維中效過濾器可取40～50%；
aC——粗效過濾器效率，對粗孔泡沫塑料粗效過濾器可取10～20%。
回風通路上過濾器效率，可按公式（8）計算：
ah =1－(1－aZ)(1－aM) （8）
2.4計算實例
［例1］某C級潔凈室，位于工業(yè)城市郊區(qū)，室內(nèi)規(guī)定含塵濃度為：靜態(tài)(≥0.5μm的塵粒) 350000（粒/m3）；動態(tài)(≥0.5μm 的塵粒) 3500000（粒/m3）。
采用粗孔泡沫塑料粗效過濾器、玻璃纖維中效過濾器、高效過濾器方式送風，新風比25%，F(xiàn)=10㎡，1人工作，并假設其生產(chǎn)時的設備發(fā)塵量相當于1個人員的發(fā)塵量，求需要的換氣次數(shù)。
［解1］根據(jù)上述條件，當靜態(tài)C級時，即：
N=350(粒/L)，
M= 2×105（粒/L）
q = 1/10 = 0.1
G = (20q＋0.5)×104=(20×0.1＋0.5)×104=2.5×104（粒/m3·min）
新風通路上過濾器效率ax，按公式（7）計算，其中：
aM ——末端高效過濾器效率，取99.99%；
az——中效過濾器效率，取40%；
aC——粗效過濾器效率，取15%，則
ax=1－(1－ac)(1－az)(1－am)=1－(1－0.15)(1－0.40)(1－0.9999)=0.999949
回風通路上過濾器效率，按公式（8）計算，
ah=1－(1－az)(1－am)=1－(1－0.40)(1－0.9999)=0.99994
S=0.25
該潔凈室的換氣次數(shù)的理論計算值nl 按公式（2）計算，
［解2］根據(jù)上述條件，當動態(tài)D級時，即
N=3500(粒/L)
M=2×105（粒/L）
q=2/10 = 0.2
G=(20q＋0.5)×104=(20×0.2＋0.5)×104=4.5×104（粒/m3·min）
該潔凈室的換氣次數(shù)的理論計算值nl 按公式（2）計算，
3高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室換氣次數(shù)計算方法探討
對于換氣次數(shù)（或房間截面風速）大的潔凈室的送風，往往采用兩種方式，一是由一套高效空氣凈化系統(tǒng)進行送風處理，二是由“高效空氣凈化系統(tǒng)+內(nèi)循環(huán)風系統(tǒng)”進行送風處理。下面采用“亂流潔凈室計算方法”，分別對這兩種空氣處理方式進行探討。
3.1一套專用于B級潔凈區(qū)的高效空氣凈化系統(tǒng)的換氣次數(shù)計算
直接引用亂流潔凈室計算方法中的公式，將N（已知的正常操作狀態(tài)下的室內(nèi)含塵濃度）取3.5（粒/L）代入公式（2），將上述［例1］中的某C級潔凈室改為B級，作為［例2］舉例，則靜態(tài)時［例2］：
出現(xiàn)了不可接受的負值數(shù)據(jù)，算不下去了。但是，分析這種情況的產(chǎn)生原因，主要是M(1－S)(1－ax)數(shù)值太大，假如新風通路上過濾器效率ax足夠大、大氣含塵濃度M不是很高，使M(1－S)(1－ax)趨向于零的話，就不會出現(xiàn)nl為負值。按照這種推想，如果采用更高效率的末端空氣過濾器、有良好的大氣環(huán)境，調(diào)正有關參數(shù)如下：
該潔凈室的風量為：Q=2.5×10×126=3150m3/h，只要安裝1000m3/h、99.999%效率的高效過濾器4個。
通過［例2］分析與計算，說明新版“意見稿”中“空調(diào)凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。”是有道理的。另外，空調(diào)凈化系統(tǒng)所處的大氣環(huán)境很重要，還要減少人員對潔凈區(qū)的影響。
如果將［例2］的計算結果做成層流，則風速V = 3150/(10×3600)=0.09 (m/s)。
3.2“高效空氣凈化系統(tǒng)+內(nèi)循環(huán)風系統(tǒng)”的B級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)計算
在工程實踐中，當潔凈室需要的換氣次數(shù)較多時，采用循環(huán)風機來增加換氣次數(shù)的方法是被普遍采用，實際上是由空調(diào)系統(tǒng)是將空氣處理到合適的溫度、相對濕度、潔凈級別以后，與室內(nèi)循環(huán)風混合，以保證室內(nèi)達到規(guī)定的潔凈級別。因此，這里探討的方法又分成兩步：
第一步，計算出空調(diào)系統(tǒng)達到的C級（10000級）潔凈級別需要換氣次數(shù)；
第二步，將空調(diào)系統(tǒng)的風作為循環(huán)風系統(tǒng)的新風，計算其達到B級潔凈級別的換氣次數(shù)。
仍以［例2］進行分析與計算：
［例2］的第一步：
根據(jù)上述條件，當靜態(tài)C級時，即上述［例1］中的［解1］的結果，為n= 10（次/h）。
［例2］的第二步：
計算循環(huán)風時，空調(diào)系統(tǒng)的風將作為計算式中的新風，先假如上述n= 10（次/h）所占的循環(huán)風比率也為25%，則
計算結果表明：空調(diào)送風量Q1=10m2×2.5m×10次/h=250 m3/h；循環(huán)風量Q2=10 m2×2.5m×119次/h =2975 m3/h。
新風比S2= Q1/ Q2=250/2975=0.084，將S2代入上述公式復核，所得：
nl=433（次/h）；G’=0.9×104(粒/m3·min)；n’=480＞60（次/h）；A= 0.27；n=119（次/h）
當要求該例的動態(tài)為C級時，其換氣次數(shù)計算結果小于靜態(tài)B級的數(shù)值，兩者取較大值。
4高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室計算步驟
綜上所述，高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室計算步驟歸納如下：
(1)確定B級潔凈室的技術標準；
(2)確定潔凈室的區(qū)域位置、面積、層高和人員密度；
(3)確定潔凈室內(nèi)設備產(chǎn)塵量；
(4)計算潔凈室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G；
(5)根據(jù)G和已知的室內(nèi)含塵濃度N（或已知的換次次數(shù)n），計算ni (或Ni)；
(6)再根據(jù)q計算G’，由表2算出A（或B）值；
(7)按公式（1）或公式（3）求得室內(nèi)換氣次數(shù)（或室內(nèi)含塵濃度）。
5采用“亂流潔凈室換氣次數(shù)計算方法”所得B級潔凈級別換氣次數(shù)與原來100級層流風速的討論
前面對B級潔凈室采用亂流潔凈室換氣次數(shù)計算方法所得的結果，是乎否定了原來100級層流風速的做法，其原因也許很難說清楚，但也不是說不清楚的，具體分析如下。
(1)過去的100級層流的風速，其規(guī)定有0.25、0.3、0.35m/s不等，究竟取哪個數(shù)據(jù)，具有隨意性。其風速的測點位置更是各說其是。
(2)如同新版“意見稿”中所說“為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）”，并沒有如以前規(guī)定10000級潔凈室的換氣次數(shù)為20次/h以上、100000級潔凈室的換氣次數(shù)為15次/h以上，現(xiàn)在的凈化技術與設施同GMP初級階段是大不一樣了，在上世紀80年代“彩鋼板”、“自流平”等是屢為鮮見的，現(xiàn)在的工藝設備要比以前進步得多。
(3)換氣次數(shù)、風速等指標是保障潔凈室控制塵埃在規(guī)定范圍內(nèi)的手段，不是目的。不管是層流的“活塞效果”還是亂流的“稀釋效果”，均是為了清除潔凈室內(nèi)產(chǎn)生的塵粒，并不是只有“層流”才能達到3.5粒/L的微粒標準，況且現(xiàn)在的層流只不過是“準層流”而已，對已有的工程進行實例測試也能證明這一點。
(4)以前的100級層流是作為關鍵崗位的主環(huán)境，而現(xiàn)在的B級是作為背景環(huán)境。如果A、B級都是層流設施，當然是最好的，但沒有這樣做的必要。
綜上所述，B級潔凈室的換氣次數(shù)是可以計算的，它的數(shù)值遠大于原來的10000級換氣次數(shù)，但小于原來的100級層流的風速，大氣環(huán)境、末端空氣過濾器、人員發(fā)塵量等因素非常重要。當然，所計算得到的換氣次數(shù)還要進行熱平衡校核。
參考資料：《空氣調(diào)節(jié)設計手冊》中國建筑工業(yè)出版社
作者介紹：翁念慈.江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州第六制藥廠.高工.副廠長
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